کشف آنتی بیوتیک توسط هوش مصنوعی

تصویر: محققان MIT با استفاده از یک الگوریتم یادگیری ماشین، دارویی به نام هالیسین را شناسایی کردند که بسیاری از گونه های باکتری را از بین می برد. هالیسین (ردیف بالا) از ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی در E. coli جلوگیری می کند، در حالی که سیپروفلوکساسین (ردیف پایین) این کار را نمی کند.
 
یک مدل یادگیری عمیق یک داروی جدید قدرتمند را شناسایی کرد که می تواند بسیاری از گونه های باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک را از بین ببرد.
 
محققان MIT با استفاده از یک الگوریتم یادگیری ماشین، یک ترکیب آنتی بیوتیکی جدید و قدرتمند را شناسایی کرده اند. در آزمایشات آزمایشگاهی، این دارو بسیاری از باکتری های ایجاد کننده بیماری در جهان را از بین برد، از جمله برخی از سویه ها که به همه آنتی بیوتیک های شناخته شده مقاوم هستند. همچنین عفونت ها را در دو مدل مختلف موش پاک کرد.
 
یک مدل رایانه ای، که می تواند بیش از صد میلیون ترکیب شیمیایی را در عرض چند روز غربال کند، برای انتخاب آنتی بیوتیک های بالقوه ای که با استفاده از مکانیسم های متفاوت از داروهای موجود، باکتری ها را از بین می برند، طراحی شده است.
 
جیمز کالینز، استاد مهندسی و علوم پزشکی ترمیر در انستیتوی مهندسی و علوم پزشکی MIT می گوید: "ما می خواستیم بستری را بسازیم که بتوانیم از قدرت هوش مصنوعی برای آغاز دوره جدیدی از کشف داروهای آنتی بیوتیکی استفاده کنیم." "رویکرد ما این مولکول شگفت انگیز را کشف کرد که مسلماً یکی از قدرتمندترین آنتی بیوتیک های است که تاکنون کشف شده است. "
 در آزمایشات آزمایشگاهی علیه پنج گونه باکتری، محققان دریافتند که هشت مولکول فعالیت ضد باکتریایی نشان می دهند و دو مولکول نیز به ویژه قدرتمند هستند. محققان در مطالعه جدید خود چندین نامزد آینده دار آنتی بیوتیک را نیز شناسایی کردند که قصد دارند روی آنها بیشتر آزمایش کنند. آنها معتقدند که از این مدل همچنین می توان برای طراحی داروهای جدیدی استفاده نمود که بر اساس آن چیزی کار می کنند که در مورد ساختارهای شیمیایی‌ داروهای قادر به کشتن باکتری هاست.
 
رجینا بارزیلای، استاد الکترونیک دلتا الکترونیک در مهندسی برق و علوم کامپیوتر در آزمایشگاه علوم رایانه ای و هوش مصنوعی MIT (CSAIL) می گوید: "مدل یادگیری ماشین می تواند فضاهای شیمیایی بزرگی را در سیلیس کشف کند که ایجاد آنها برای رویکردهای آزمایشگاهی مرسوم می تواند به نحو بازدارنده ای گران باشد."
 
بارزیلای و کالینز، که از اعضای هیئت علمی کلینیک عبداللطیف جمیل MIT برای یادگیری ماشین در سلامتی (کلینیک J ) هستند، نویسندگان ارشد این مطالعه هستند که در ژورنال Cell منتشر شد. اولین نویسنده مقاله جاناتان استوکس، فوق دکترا در MIT و مؤسسه گسترده MIT و هاروارد است.
 
یک خط لوله جدید
طی چند دهه گذشته، آنتی بیوتیک های بسیار کمی تولید شده است و بیشتر آنتی بیوتیک های تازه تأیید شده، انواع کمی متفاوت از داروهای موجود هستند. روش های فعلی برای غربالگری آنتی بیوتیک های جدید اغلب به گونه ای بازدارنده پرهزینه هستند، و نیاز به زمان زیادی دارند و معمولاً تنها به طیف باریکی از تنوع شیمیایی محدود می شوند.
 
کالینز می گوید: "ما در مورد مقاومت آنتی بیوتیکی با یک بحران رو به رشد رو به رو هستیم و این وضعیت هم با افزایش تعداد پاتوژن ها نسبت به آنتی بیوتیک های موجود و هم با خط لوله کم خونی در بیوتکنولوژی و داروسازی برای آنتی بیوتیک های جدید ایجاد می شود. "
 
برای تلاش برای یافتن ترکیبات کاملاً جدید، وی با بارزیلی، پروفسور تومی جااکولا و دانشجویانشان کوین یانگ ، کایل سوانسون و ونگونگ جین همکاری کرد، که قبلاً مدل های رایانه ای یادگیری ماشین را ایجاد کرده اند که می تواند برای تجزیه و تحلیل ساختارهای مولکولی آموزش داده شود. ترکیبات و ارتباط آنها با صفات خاصی است مانند توانایی از بین بردن باکتری ها.
 
ایده استفاده از مدل های رایانه ای پیش بینی شده برای غربالگری "در سیلیس" جدید نیست، اما تاکنون این مدل ها به اندازه کافی دقیق نبودند تا بتوانند روش کشف مواد دارویی را تغییر دهند. پیش از این، مولکول ها به عنوان بردارهای منعکس کننده وجود یا عدم وجود برخی از گروه های شیمیایی نشان داده می شدند. با این حال، شبکه های عصبی جدید می توانند این بازنمایی ها را به طور خودکار یاد بگیرند، و مولکول ها را در بردارهای پیوسته ای ترسیم کنند که متعاقباً برای پیش بینی خواصشان مورد استفاده قرار می گیرند.
 
در این حالت، محققان مدل خود را برای یافتن ویژگی های شیمیایی مؤثر در ایجاد مولکول ها در از بین بردن E. coli طراحی کردند. برای انجام این کار، آنها این مدل را در میان حدود 2500 مولکول، از جمله حدود 1700 داروی مورد تأیید FDA  و مجموعه ای از 800 محصول طبیعی با ساختارهای متنوع و فعالیت های زیستی گسترده،  آموزش دادند.
 استفاده از یک پماد حاوی هلیسین در عرض 24 ساعت عفونت ها را به طور کامل از بین برد.پس از آموزش این مدل، محققان آن را در انستیتویBroad's Drug Repurposing Hub ، کتابخانه ای با حدود 6000 ترکیب، آزمایش کردند. این مدل یک مولکول را انتخاب کرد که پیش بینی می شد دارای فعالیت ضد باکتریایی قوی و دارای یک ساختار شیمیایی متفاوت از آنتی بیوتیک های موجود باشد. محققان همچنین با استفاده از یک مدل مختلف یادگیری ماشین، نشان دادند که این مولکول احتمالاً سمیت کمی برای سلول های انسانی دارد.
 
این مولکول، که محققان، به تبعیت از سیستم هوش مصنوعی ساختگی از "2001: ادیسه فضایی"، تصمیم گرفتند آن را هلیسین بنامند، قبلاً به عنوان داروی احتمالی دیابت بررسی شده است. محققان آن را در برابر ده ها سویه باکتریایی جدا شده از بیماران و در ظرف های آزمایشگاهی آزمایش کردند و دریافتند که قادر است بسیاری از آنها که به درمان مقاوم هستند، از جمله کلستریدیوم دیفیسیل،  Acinetobacter baumannii و Mycobacterium tuberculosis ، را از بین ببرد. این دارو در مقابل هر گونه ای که آنها آزمایش می کردند، به استثنای سودوموناس آئروژینوزا، یک پاتوژن ریه که به سختی قابل درمان است، کار می کرد.
 
محققان برای آزمایش اثر بخشی هلیسین در حیوانات زنده، از آن برای درمان موش های آلوده بهA. baumannii ، باکتری آلوده کننده بسیاری از سربازان آمریکایی مستقر در عراق و افغانستان، استفاده کردند. سویه A. baumannii که آنها استفاده کردند در برابر تمام آنتی بیوتیک های شناخته شده مقاوم است، اما استفاده از یک پماد حاوی هلیسین در عرض 24 ساعت عفونت ها را به طور کامل از بین برد.
 
مطالعات اولیه نشان می دهد که هلیسین با از بین بردن توانایی آنها در حفظ شیب الکتروشیمیایی در غشای سلول، باکتری ها را از بین می برد. این گرادیان، در میان سایر فوایدش، برای تولید ATP (مولکول هایی که سلول ها برای ذخیره انرژی از آنها استفاده می کنند) ضروری است ، بنابراین اگر گرادیان خراب شود، سلول ها می میرند. محققان می گویند، برای باکتری ها توسعه مقاومت در برابر این نوع مکانیسم کشته شدن می تواند دشوار باشد.
 
استوکس می گوید: "هنگامی که شما با یک مولکول رو به رو هستید که احتمالاً با اجزای غشا مرتبط است، یک سلول لزوماً نمی تواند یک جهش یا چند جهش برای تغییر شیمی غشای خارجی به دست آورد. جهش هایی از این دست برای به دست آوردن یک روند تکاملی، بسیار پیچیده تر از معمول هستند."
 مدل یادگیری ماشین می تواند فضاهای شیمیایی بزرگی را در سیلیس کشف کند که ایجاد آنها برای رویکردهای آزمایشگاهی مرسوم می تواند به نحو بازدارنده ای گران باشد.در این مطالعه ، محققان دریافتند که E. coli در طی یک دوره درمان 30 روزه هیچ مقاومتی در برابر هلیسین ایجاد نمی کند. در مقابل، باکتری ها در طی یک تا سه روز شروع به مقاومت در برابر آنتی بیوتیک سیپروفلوکساسین کردند و پس از 30 روز، باکتری ها مقاومتی حدود 200 برابر بیشتر نسبت به ابتدای آزمایش اولیه در برابر سیپروفلوکساسین داشتند.
 
محققان قصد دارند مطالعات بیشتری را در مورد هلیسین، در همکاری با یک شرکت دارویی یا یک سازمان غیر انتفاعی، به امید توسعه آن برای استفاده در انسان، دنبال کنند.
 
مولکول های بهینه شده
محققان پس از شناسایی هلیسین، از مدل خود برای غربالگری بیش از 100 میلیون مولکول انتخاب شده از پایگاه داده ZINC15، مجموعه آنلاین حدود 1.5 میلیارد ترکیب شیمیایی، استفاده کردند. این غربالگری، که فقط سه روز به طول انجامید، 23 کاندیدایی را شناسایی کرد که از نظر ساختاری با آنتی بیوتیک های موجود متفاوت نبودند و پیش بینی می شود برای سلول های انسانی غیر سمی باشند.
 
در آزمایشات آزمایشگاهی علیه پنج گونه باکتری، محققان دریافتند که هشت مولکول فعالیت ضد باکتریایی نشان می دهند و دو مولکول نیز به ویژه قدرتمند هستند. محققان در حال حاضر قصد دارند این مولکول ها را بیشتر آزمایش کنند و همچنین پایگاه داده ZINC15 را بیشتر غربال کنند.
 
محققان همچنین قصد دارند از مدل خود برای طراحی آنتی بیوتیک های جدید و بهینه سازی مولکول های موجود استفاده کنند. به عنوان مثال، آنها می توانند این مدل را برای افزودن ویژگی هایی که باعث می شود یک آنتی بیوتیک خاص فقط برخی از باکتری ها را هدف قرار دهد و از کشتن باکتریهای مفید در دستگاه گوارش بیمار جلوگیری کند، آموزش دهند.
 
روی کیشونی، استاد زیست شناسی و علوم کامپیوتر در Technion (انستیتوی فناوری سرزمین های اشغالی فلسطین)، که در این مطالعه نقش نداشت، می گوید: "این کار پیشگامانه نشانگر تغییر پارادایم در کشف آنتی بیوتیک و به طور کلی در کشف دارو است." "فراتر از صفحات سیلیس، این روش امکان استفاده عمیق از یادگیری ماشین را در تمام مراحل تولید آنتی بیوتیک، از کشف تا بهبود اثر و سمیت از طریق اصلاح داروها و شیمی دارویی، فراهم می کند. "
 محققان MIT با استفاده از یک الگوریتم یادگیری ماشین، دارویی به نام هالیسین را شناسایی کردند که بسیاری از گونه های باکتری را از بین می برد.بودجه این تحقیق توسط کلینیک عبداللطیف جمیل برای یادگیری ماشین در سلامت، آژانس کاهش تهدیدات دفاعی، انستیتویBroad ، برنامهMake-it DARPA ، مؤسسات تحقیقات بهداشتی کانادا، بنیاد نوآوری کاناد، و کرسی های تحقیقاتی کانادا تأمین شد.
 
منبع: MIT News